Alzheimer: è italiana la più antica cartella clinica di una persona con forma familiare

Articolo di Chiara Cupidi, Valentina Laganà, Centro Regionale di Neurogenetica, ASP CZ, Lamezia Terme

Il mondo delle neuroscienze conosce bene il caso di Auguste D. Donna di 56 anni affetta da demenza giovanile, la sua osservazione permise ad Alois Alzheimer, nel 1907, di identificare e descrivere le caratteristiche cliniche e neuropatologiche della malattia che porta il suo nome. Tuttavia, non è altrettanto nota la storia di come lo studio di una famiglia calabrese del 1700 abbia portato alla scoperta, nel 1995, del gene della presenilina 1, il primo e più importante gene responsabile della malattia di Alzheimer familiare.

La malattia di Alzheimer è la più frequente causa di demenza nella popolazione occidentale. Nel 95% dei casi è “sporadica”, cioè non ereditaria. Tuttavia esistono alcune forme di Alzheimer, “familiari”, in cui la malattia si manifesta in più persone appartenenti allo stesso nucleo familiare. In questo caso, è dovuta ad una mutazione genetica presente sin dalla nascita.

Un po’ di storia

Negli anni ’70 e ’80 del 1900, la presenza di forme familiari era ancora solo ipotizzata. Si sapeva molto genericamente che esistevano “raggruppamenti familiari” di malati con Alzheimer. Non era tuttavia mai stato dimostrato che questi “raggruppamenti” fossero famiglie in cui la malattia si trasmetteva dal genitore affetto alla metà dei figli con le modalità della dominanza mendeliana.

Nel 1972 Jean Francois Foncin, neuropatologo dell’Ospedale Salpetriere di Parigi, visita una paziente di 42 anni. Di origine calabrese, è affetta da demenza e disturbi del comportamento. Esaminandone la biopsia cerebrale, il medico pone diagnosi di Malattia di Alzheimer. Foncin rimane colpito dalla giovane età della paziente e dal fatto che numerosi suoi parenti avessero presentato gli stessi sintomi nel corso della vita. Intuendo di trovarsi di fronte a un raro caso di Malattia di Alzheimer familiare, Foncin intraprese uno studio clinico e genealogico che lo portò fino in Calabria, sulle tracce degli antenati della sua paziente.

Consultando l’archivio storico delle cartelle cliniche dell’Ospedale Psichiatrico di Girifalco, in stretta collaborazione con la dottoressa Amalia Bruni di Lamezia Terme, Foncin ricostruì cartella per cartella il pedigree della famiglia con Malattia di Alzheimer più grande al mondo: la famiglia N, da Nicastro, il paese di origine. L’archivio dell’Ospedale di Girifalco, con le sue 16.000 cartelle cliniche conservate dal 1881 in poi, si rivelò preziosissimo. Le descrizioni riportate permettevano di fare diagnosi di Malattia di Alzheimer a posteriori e di riconoscere pazienti che erano già presenti sull’albero genealogico. La malattia di Alzheimer era stata descritta da Alois Alzheimer nel 1907 ma venivano ritrovate cartelle cliniche precedenti a questa data, con diagnosi svariate.

La cartella clinica di Angela R.

La cartella clinica completa più antica risale al 1904. Appartiene a una giovane donna ricoverata per “paralisi bulbare”, prozia del padre della paziente francese osservata da Foncin. Il suo nome è Angela R.

Angela era nata nel 1865 a Nicastro ed era una contadina. All’età di 39 anni, venne ricoverata all’Ospedale psichiatrico di Girifalco.

La cartella clinica riporta che “una zia della paziente, certa Caterina, morì pazza in questo nostro manicomio. Pure la madre pazza: ma fu sempre custodita in casa dove morì molti anni or sono”.  Ancora si legge che “sembrava una ragazza affatto normale, quantunque fosse un po’ capricciosa, prepotente.” […] “Quattro anni fa la paziente cominciò a presentare gravi sintomi di psicopatia, cioè dopo l’ultima gravidanza. La psicopatia iniziò lentamente: andata ai bagni e dormendo insieme ad una amica che aveva una figlia, cercava di notte di strozzare la bambina. Lentamente si di qui uno stato confusionale profondo, da un anno non riconobbe più i figli, cercava di percuoterli, voleva fuggire e fuggì parecchie volte di casa, errando inconscia per le strade. Da un anno il suo soggiorno in famiglia è grave e pericoloso”.

Estrema attenzione veniva posta nella descrizione delle funzioni psichiche della paziente: “Profondo e totale disorientamento. La paziente non conosce nessuno, non capisce nulla, non risponde ad alcuna domanda, non esegue alcuna reazione affettiva. Borbotta parole incomprensibili e rimane tutta la giornata supina nel letto, girando qua e là gli occhi senza che alcuna parvenza di pensiero agiti la sua mente ed imponga un movimento determinato agli arti o al corpo. Borbotta parole assolutamente incomprensibili. La fisionomia è attonita, spaventata; il sonno è tranquillo. Rughe numerose profonde alla fronte.”

Il 28 dicembre 1904, Angela viene ammessa in reparto, “è estremamente confusa e disorientata. Non conosce alcuno: trema dal freddo alle estremità, paonazze e fredde. Si lascia senza resistenza condurre in sezione”. Morirà il 12 marzo 1905 per marasma.

Lo studio

Angela R. era chiaramente affetta da una forma familiare di demenza di tipo non amnesico. Il suo profilo clinico corrisponde al fenotipo disesecutivo, descritto anche in molti componenti della famiglia N. Nessuno studio autoptico fu condotto sul cervello di Angela. La diagnosi di Malattia di Alzheimer è stata certamente provata sui suoi diretti discendenti con evidenze sia neuropatologiche che genetiche.

Nel 1984 la famiglia N, comprendente 11 generazioni, diventa oggetto di studio, insieme ad altre 4 famiglie nel frattempo identificate altrove, di un progetto di ricerca internazionale, volto a scoprire le basi genetiche della malattia di Alzheimer, promosso dal National Institute of Health di Bethesda. La famiglia N negli studi scientifici sarà identificata come FAD4 (Familial Alzheimer’s Disease 4) e Tor1.1 (la sua seconda branca).

La scoperta

Questa ricerca porta alla identificazione del gene responsabile della malattia di Alzheimer familiare, il gene AD3, successivamente denominato Presenilina 1. Lo studio scrive la storia della genetica della malattia di Alzheimer e viene pubblicato su Nature nel Luglio del 1995. Viene quindi identificata la mutazione responsabile della malattia nella famiglia N, la Met146Leu. La scoperta ha innescato ulteriori lavori di ricerca tesi a sviluppare le conoscenze sulla via biochimica che da un gene alterato provoca la malattia e questo potrà permettere di individuare terapie causali.

Oggi

La cartella clinica di Angela R è il più antico documento sanitario che descriva in dettaglio le caratteristiche cliniche di una persona affetta da Malattia di Alzheimer.

In ogni campo il passato indirizza fortemente e inevitabilmente il presente e il futuro. I patrimoni genetici dei nostri avi, ricombinati e modificati in parte dall’ambiente, sono però ancora presenti in noi. Lo studio del genoma dell’uomo contemporaneo e delle sue mutazioni non possono prescindere dalla propria storia e gli archivi storici, insoliti strumenti di ricerca medica, possono concorrere con la loro straordinarietà, al raggiungimento di traguardi scientifici prima mai pensati.

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